Vloga paraspeklom podobnih jedrnih telesc pri patogenezi nevrodegenerativnih bolezni ALS in FTD

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) in frontotemporalna demenca (FTD) sta dve skrajni fenotipski manifestaciji spektra progresivne nevrodegenerativne bolezni. Ena glavnih patoloških značilnosti obeh bolezni je prerazporeditev RNA-vezavnih proteinov iz jedra v citoplazmo, kjer tvorijo agregate. Pri približno 95 % bolnikov z ALS in 60 % bolnikov s FTD se v citoplazmi kopičijo agregati, ki jih sestavlja protein TDP-43, zato take bolezni pogosto imenujemo tudi proteinopatije TDP-43. Le za majhen delež teh so odgovorne mutacije v genu za TDP-43. Zato so raziskave o vzroku za razvoj bolezni ALS in FTD ter iskanju novih zdravil zanju, usmerjene tudi v odkrivanje mehanizmov nastanka agregatov ne-mutiranega TDP-43. Prerazporejanje slednjega pa lahko povzročajo tudi mutacije v drugih genih, povezanih s TDP-43 proteinopatijo, med katerimi je najpogostejša mutacija heksanukleotidnih ponovitev (HRE) GGGGCC v genu C9orf72.

Cilj projekta je karakterizacija strukture in funkcije RNA-focijev heksanukleotidnih ponovitev v patogenezi ALS in FTD s poudarkom na regulaciji njihovega nastanka, kot možnem terapevtskem pristopu.

Svoje cilje nameravamo doseči z uporabo najbolj naprednih postopkov, kot so RBP-omika, RBDkartiranje specifičnih transkriptov in bioinformatska obdelava, s katerimi razpolagamo sodelujoče inštitucije. Skupaj z izvedbo validacije na novih bolezenskih modelih in tkivih pacientov bomo z rezultati omogočili globlji vpogled v ključne molekulske procese v celicah, povezanih z nevrodegeneracijo, in potencialno pospešili razvoj novih načinov zdravljenja ALS/FTD. V predlaganem projektu bomo z odkritjem strukturnih in funkcionalnih značilnosti focijev HRE RNA začrtali novo raziskovalno področje, usmerjeno v raziskave regulacije in patogeneze C9ORF72-povezanih bolezni ter osnovne vloge RNP-jev v jedru.