Rak pljuč je najpogostejši vzrok smrti zaradi raka, preživetja bolnikov z rakom pljuč in mezoteliomom pa so še vedno slaba in znašajo 5-letna preživetja le okoli 12% za rak pljuč in 5% za mezoteliom. Sistemsko zdravljenje s kemoterapijo, katerega potrebuje večina bolnikov, je doseglo svoj plato. Boljša preživetja bolnikov z rakom pljuč in mezoteliomombo je mogoče doseči samo z boljšim poznavanjem biologije teh rakov in lastnosti gostitelja in temu prilagojenim individualiziranim zdravljenjem. Prvi uspeh individualiziranega, biološkim lastnostim tumorja prilagojenega, tarčnega zdravljenja raka pljuč, predstavlja zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč (NSCL) s tirozin kinaznimi inhibitorji (TKI) usmerjenimi proti epidermalnemu rastnemu dejavniku (EGFR). Na to zdravljenje zlasti dobro odgovorijo bolniki s prisotnimi aktivirajočimi EGFR mutacijami (EGFRmu+) v primarnem tumorju. Vendar pa vsi bolniki zvEGFRmu + tumorji ne odgovorijo na zdravljeni in večina tistih, ki odgovorijo, tekom mesecev ali let razvije rezistenco na zdravljenje. Zato se raziskujejo dodatni biološki označevalci, na podlagi katerih bi bilo mogoče še bolje v naprej določiti občutljivost/rezistenco na zdravljenje s TKI, kot so dodtane EGFR mutacije, KRAS mutacije in drugi. Kemoterapija na bazi platine predstavlja danes standardno zdravljenje raka pljuč in mezotelioma. Kaže, da bo mogoče v bodočnosti z boljšo razpoznavo določenih biooznačevalcev v primarnem tumorju, kot sta ERCC1 in TOPO2, vnaprej opredeliti kateri bolniki bodo odgovorili na zdravljenje z določenim citostatikom. Dodatno na učinkovitost kateregakoli sistemskega zdravljenja raka vplivajo tudi lastnosti gostitelja. Vedno bolj postaja jasno, da igrajo pri tem pomembno vlogo različni polimorfizmi v genih, ki kodirajo za presnovne encime iz družine CYP-ov. Vsi ti faktorji kot tudi povsem novi biomarkerji, kot je prisotnost zarodnih matičnih rakavih celic pri raku pljuč in mezoteliomu, še niso dovolj raziskani, da bi jih lahko uporabili v vsakodnevni klinični praksi za individualizacijo zdravljenja posameznega bolnika.
Namen našega projekta je proučiti pomen posameznih EGFR mutacij, KRAS mutacij, cMET amplifikacije in EML4/ALK translokacije za odgovor na zdravljenje z TKI pri adenokarcinomu pljuč in pri mezoteliomu ter izdelati napovedni model za napoved občutljivosti/rezistence na zdravljenje z TKI. Proučili bomo tudi napovedno vrednost izraženosti ERCC1 in TOPO2 v primarnih tumorjih raka pljuč in mezotelioma za odgovor na posamezne citostatike, kot sta platinol in etopozid. Framakokinetiko peroralno in/ali intravenozno apliciranega etopozida bomo dodatno proučili z določitvijo koncentracij zdravila v plazmi ter z določitvijo polimorfizmov CYP3A encimov. Dodatno bomo določili prisotnost celic z ekspesijo genskih označevalcev za rakave matičen celice v krvi bolnikov z rakom pljuč. V raziskavo bo vključenih 330 bolnikov z rakom pljuč zdravljenih s standardnim sistemskim zdravljenjem na Univezitetni kliniki Golnik (UKG). Učinkovitost zdravljenja bomo določili po metodi RECIST in na podlagi preživetij. Paralelno bodo izdelani in udejanjeni standardi za biobanko tkivnih in krvnih vzorcev. Biološki označevalci na tkivu primarnega tumorja in v krvi bodo določeni v histološkem in molekularno biološkem laboratoriju UKG. Koncentracije zdravila v plazmi bodo določene z metodo tekočinske kromatografije. Napovedne modele za odgovor na določeno sistemsko terapijo, temelječe na prisotonosti večih biomarkerjev, bo s pomočjo standardnih statističnih orodij in s pomočjo metod umetne intelegence izdelala sodelujoča raziskovalna inštitucija. Pričakujemo, da bodo izsledki naše raziskave bistveno doprinesli k boljšemu razpoznavanju molekularne biologije raka pljuč in lastnosti gostitelja, ki lahko vplivajo na izhod sistemskega zdravljenja in tako v večji meri omogočili individualizacijo zdravljenja bolnikov s temi raki v vsakodnevni klinični praksi.