V nasprotju s posledicami povišanega holesterola je malo znanega o patologijah, ki so povezane s pomanjkanjem holesterola in okvarami genov te metabolične poti. Lanosterol 14a-demetilaza CYP51 je glavni regulatorni encim poznega dela sinteze holesterola. Okvare tega gena do sedaj niso bile povezane z obolenji pri človeku. Prav tako ni znano do kakšnih bolezenskih znakov lahko privede podedovana ali pridobljena okvara sinteze holesterola v jetrih. Do sedaj zbrani predhodni rezultati meritev teže in krvnih parametrov na omejenem številu transgenih modelnih mišk izkazujejo pomembne razlike med spoloma.

V projektu nadaljujemo začete raziskave. Opredeliti želimo vlogo heterozigotnosti na fenotip Cyp51+/- mišk obeh spolov. Opredeliti želimo posledice izbitja Cyp51 v jetrih mišk obeh spolov. Poiskati želimo polimorfizme gena CYP51 pri ciljnih populacijah pacientov. Vzpostaviti funkcijske povezave med Cyp51 genotipom/fenotipom transgenih mišk in pacientov. Pregledali bomo biološke vzorce različnih transgenih mišk, ki jih bomo hranili z različnimi prehranami (z lipidi bogata krma ali krma brez holesterola), in jim v nekaterih primerih še desinhronizirali cirkadni ritem. Pregledali bomo tudi zbirke DNA ciljnih skupin pacientov, kot so prezgodaj rojeni otroci obeh spolov iz študije ameriškega sodelavca projekta in izbranih bolnikov Kliničnega oddelka za endokrinologijo UKC.

Uporabili bomo eksperimentalne pristope funkcijske genomike (visokozmogljivostne analize transkriptoma, SNP in sekvenciranje, promotorske analize, visokozmogljivostno metabolomiko, določanje krvnih parametrov, analizo western, imunohistokemijo, itd), bioinformatiko in odkrivanje znanja v podatkih. Ti pristopi bodo omogočili celosten vpogled v nepravilnosti, ki se pojavijo zaradi napačnega izražanja Cyp51 in sinteze holesterola, tako da bo fenotipe pri miškah možno preslikati na človeka. Pristopi so izvirni in so v skladu s smernicami translacijskih raziskav kot tudi v skladu s smernicami razvoja osebne medicine po-genomskega obdobja.